浅谈药厂GMP认证的工艺用水系统

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 杨西博　　 张晓伟

　　随着国家对药品管理和药品生产管理法制化的加强，药品生产质量管理规范（GMP）的不断完善，自2000年以来为了实施卫生部提出的使80%以上的药品生产企业达到国家GMP认证的要求，许多药厂在药品的生产管理质量上投入的大量的精力和金钱。笔者有幸参与了数家制药厂水处理系统的建设与改造工程，对于针对国家GMP认证的药厂工艺用水系统流程及设备的选型有了更深入的涉猎。
　　为了达到《中国药典》（2000年版）关于制药行业纯化水电阻率≥0.5MΩ·CM/25℃（对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水电阻率≥1.0MΩ·CM/25℃）的要求，工艺用水制备方法多采用两级反渗透的处理方式。下图是以天津市自来水为原水的典型工艺流程：

　　以下将就国家GMP认证中工艺用水系统的基本要求针对此套工艺做具体阐述。

一、对预处理设备的基本要求：

　　预处理设备包括多介质过滤器、活性炭过滤器。
　　多介质过滤器是以优质均粒的砾石、石英砂、活性炭为滤料,利用其组成的孔隙,将原水中的泥沙、胶体、悬浮物等杂质截留住；活性炭过滤器是以优质的果壳炭为原料，得用其很强的物理吸附能力去除水中的余氯、胶体微粒、有机物，色度和异味等。两台过滤器均选用美国阿图祖（Autotrol）公司263/440i全自动多路阀控制，根据市政管网用水的特点，设置每天23:00对过滤器分别进行自动反洗，采用控制反洗流速及强度的水流反洗方法。活性炭过滤器预留进气口，必要时可蒸汽消毒。
　　以上各项满足了GMP认证中对预处理设备的要求：1、多介质过滤器要求自动反冲；2、活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌及细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。此外，过滤器、水箱、管路、阀门及输送泵（泵头）均采用0Cr18Ni9（SUS304）材质。

二、对纯化水制取设备（脱盐系统）的基本要求：

　　脱盐系统包括保安过滤器、两级反渗透装置，也是本套系统的核心部分。
　　保安过滤器的过滤精度为3μm，主要用于去除水中大于3μm的悬浮物、颗粒物及胶体微粒等杂质，从而保证满足反渗透装置进水SDI值的要求，达到保护反渗透膜的目的。当保安过滤器的进、出水压差＞0.05MPa时，建议厂家更换滤芯。保安过滤器的设置满足了GMP认证对纯化水制取设备中反渗透装置在进水口处须安装3.0μm的水过滤器的要求。
　　自然渗透现象中，水分子从浓度低的溶液一侧透过半透膜往浓度高的溶液中迁移。若在浓溶液一侧施加一个大于渗透压的压力时，溶剂的流动方向将与原来渗透方向相反，开始从浓溶液向稀溶液一侧流动，这一过程称为反渗透（RO）。反渗透是渗透的一种反向迁移运动，是一种在压力驱动下，借助于半透膜的选择截留作用将溶液中的溶质与溶剂分开的分离方法，它已广泛应用于各种液体的提纯与浓缩，其中最普遍的应用实例便是在水处理工艺中，用反渗透技术将原水中的无机离子、细菌、病毒、有机物及胶体等杂质去除，以获得高质量的纯净水。
　　系统采用美国海德能（HYDRANAUTICS）公司生产的ESPA节能型超低压复合膜，它具有超低的运行压力（较常规低压复合膜的运行压力降低了25-40%）；更高的水通量（在大通量时有着与其它复合膜相同的高脱盐率）；更宽的水质适用范围和压力适应范围等优点。此类RO膜的高水通量、高脱盐率的特性使设备的制造成本和系统设备投资费用大为降低，并且可大量地节省能源，降低了系统的运行费用。
　　高压泵选用格兰富（GRUNDFOS）CR型多级离心泵，泵头采用AISI316不锈钢材质；轴承采有强耐磨材料，具有寿命长、适用性强的特点。1989年，格兰富公司成为世界上第一个被授予国标ISO9001标准质量证书的泵类产品制造商；格兰富的各生产制造厂也根据国标ISO9002标准注册，该国际标准包括了生产过程和质量保证；格兰富所有的生产制造厂被授予国际环保标准和欧共体EMAS的ISO14001证书。
　　由于原水中硬度相对较高，为了防止反渗透膜元件浓水侧（水通道）结垢，延长膜的使用寿命，保证反渗透装置的正常运行，在反渗透进水前设置加药装置，定量向反渗透膜元件中加入反渗透膜专用的高效阻垢剂/分散剂。阻垢剂/分散剂的加入浓度为≥3ppm。
　　选用美国KINGLEE的PTP-0100阻垢剂/分散剂，符合美国国家饮用水ANSI/NSF60标准；调节PH值装置是定量向系统加入由纯化水配制的分析纯NaOH溶液，调节反渗透系统的进水PH值，以保证RO产水水质。上述两种药剂均达到GMP认证条款3206中设备所用的润滑剂、冷却剂等不对药品或容器造成污染的要求。

三、对贮水容器的基本要求：

　　后处理系统包括终端水箱（即贮水容器内设快装式空气过滤器、浸入式UV）、流过式紫外线装置及微孔过滤器。
　　终端水箱及呼吸器均采用00Cr17Ni14Mo2（SUS316L）材料制作而成。内设浸入式紫外线装置杜绝细菌及微生物的繁衍，杀菌灯管（GPH303T5L/15W）是美国原装进口灯管，其设计使用寿命为10000小时，建议使用8000-9000小时后更换，以确保设备杀菌效果；清洗球便于贮罐的消毒及化学清洗；呼吸器（0.2μm）对水位变化做补偿，防止水中氧含量升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。出水点设在水箱最底部，因隔膜便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，故采用SUS316L隔膜阀排水。以上各项满足GMP认证对贮罐的要求。
　　紫外线杀菌装置主要由SUS316L外壳、紫外线灯管、石英套管、镇流器、计时器等组成。高强度低压汞灯放射出波长为254-257nm的紫外线最容易被细菌体内的核酸吸收，紫外线的能量破坏核酸的功能，从而达到杀菌的目的。用于终端水箱的出口处。因为循环水会将因各种原因所造成的循环管路内的污染物（细菌）带回到终端水箱内，造成终端水箱内的纯化水被细菌污染，为了确保系统出水的细菌总数符合中国药典-2000版纯化水水质标准，所以要在终端水箱的出水口处增加紫外线杀菌装置。紫外线灯管选用美国原装进口灯管，使用寿命为8000-10000小时，当计时器显示为8000小时，建议厂家考虑更换。紫外线杀菌装置的选择满足GMP认证要求：由紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度的仪表，其进水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。
　　微孔过滤是纯水设备的终端，过滤器罐体材质为SUS316L，选用微孔滤芯孔径为0.2μm。微孔过滤的目的是去除纯水中微米及亚微米级的细小悬浮物、微生物、微粒、细菌和胶体物质等杂质。过滤器的工作方式为外压式，当微孔过滤器在运行中其压差达到0.02MPa时，建议更换微孔滤芯。

四、对管路分配系统及输送泵的基本要求：

　　不断循环的系统易于保持正常的运行状态，本套系统考虑到水在管路中能连续流动，对微孔过滤器---用水点---终端水箱做了大循环处理；并从药洗箱（药洗反渗透膜元件水箱）引出一支管至终端水箱洗球，可以保证定期对终端水箱做清洁和消毒。
　　由于本套系统设置了终端水箱不合格出水的二次处理，当中间水箱处于高液位时二级反渗透系统的不合格出水也回中间水箱，此时如果终端水泵的输水能力大于中间水泵的输水能力就可能会造成中间水箱溢流，为了防止这一现象的发生，终端水泵应选用高扬程小流量的型号，设置变频供水，在满足各用水点的用水要求的同时还与中间泵运行流量相匹配。
　　各水泵的出水设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配排放系统应避免低流速。
　　1、管路、阀门的材料:
　　管路、阀门均采用不锈钢（304、316L、321等型号），不锈钢材料的特点是：钝化后呈化学隋性；易于消毒；工作温度范围广。
　　因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，纯化水出水应采用隔膜阀。
　　2、管道的连接和试压
　　如前所述，纯水输送管道采用热熔式氩弧焊焊接，内壁光滑。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定氩弧焊接控制参数，如流量大小、频率等，保证焊缝平整光滑。焊接结束后用去离子水进行试压，试压压力为工作压力的 1.5 倍，无渗漏。
　　3、管道的清洗、钝化及消毒
　　不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。
　　①纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵（可选用RO药洗装置），与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮存罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环， 15mm 后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。
　　②碱液清洗：准备 NaOH 化学纯试剂，加入热水（温度不低于 70 ℃）配制成 1 ％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于 30min ，然后排放。
　　③冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少 30mm 。
　　④纯化：a. 用纯化水及化学纯的硝酸配制 8 ％的酸液，在 49 － 52 ℃温度下循环 60min 后排放。 B. 或用 3 ％氢酸（体积分数）、 20 ％硝酸（体积分数）、 77 ％纯化水配制溶液，溶液温度在 25 － 35 ℃，循环处理 10 － 20min ，然后排放。
　　⑤ 初始清洗：用常温钝化水冲洗，时间不少于 5min 。
　　⑥ 最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。
　　⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗 15min 。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。

五、对工艺用水系统日常管路的基本要求：

　　制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终出于受控状态。这些内容包括：
　　⑴制水系统的操作工必须是经我方正式培训并考试合格的人员，工艺水系统的操作及维修必须遵循操作说明书及SOP；
　　⑵水质测量器具包括电导仪、压力表、流量计等必须定期（一般是一年）经过国家计量器的标准；
　　⑶循环管路、终端贮水罐必须制定定期消毒／灭菌计划（根据用水量及设备的启停周期而定）；
　　⑷常备易损件及是日常消耗品，制定水处理设备的预防性维修计划；
　　⑸关键水处理设备（包括滤料、滤料、膜等）、管路分配系统等要制定定期更换计划。

参考文献：

⑴闻瑞梅 王在忠著 高纯水的制备及检测技术 科学出版社　　 1999
⑵李钧著　　 药品GMP实施与认证　　 中国医药科技出版社　　 2000
⑶周本省著 工业水处理技术 化学工业出版社　　 2002
⑷给水排水设计手册 中国建筑工业出版社　　 1985
⑸中国药典(2000年版)
⑹中华人民共和国国家标准 GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。
⑺药品生产质量管理规范　　 1998